Ensimmäisessä elokuvassa Agentti 47:aa näytellyt Timothy Olyphant myöntää, ettei 20th Century Fox ole lähestynyt häntä vielä Hitman-jatko-osan tiimoilta. "Se ei kuulu suunnitelmiini", Olyphant sanoi. "Jos he haluavat, että teen jatko-osan, luulenpa, että he saisivat minut", hän miettii.

Jatko-osa kertoo Agentti 47:sta, joka on heikossa jamassa. Hänen täytyy koota itsensä sekä fyysisesti että henkisesti saadakseen maailman pelätyimmän salamurhaajan manttelinsa takaisin. Hitman 2 sisältää tarinaelementtejä tulevasta Hitman 5 -videopelistä, joka julkaistaan vuoden 2010 lopulla.